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关于经典名方研发中处方制剂要求的困惑与建议

发布时间:2019-09-23 13:44:37??来源:陇萃源??浏览:?? 【】【】【

关于经典名方研发中处方制剂要求的困惑与建议

梅雨,陈仁寿通信作者,施铮,李陆杰

(南京中医药大学中医药文献研究所,江苏南京210023)

继国家中医药管理局于2018413日发布《古代经典名方目录(第一批)(以下简称《目录》)的通知以后,2018529日国家药品监督管理局又发布了《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(以下简称《规定》)的公告(2018年第27)?近一年多来国内许多药企单独或联合高校和科研单位的相关专家积极开展研发工作,取得了一系列的阶段性成果,然而工作中均存在不同的困惑,甚至影响研发进度?特别是《规定》的第三条规定实施简化注册审批的经典名方制剂应当符合7个条件,除了要求毒性猛烈的药物必须排除?药材须有国家药品标准和适用范围有限制三个方面外,在制备方法?剂型?给药途径?功能主治四个方面均要求须与古籍记载一致?但是古籍所载文字通常较为简单,从现代认知的角度出发,相关信息则显得严重缺失,古代文献所述与现有国家相关规定及当前中西医临床医生的常识通常不符合?因此如果严格按照《规定》的要求去做,恐怕在实际工作中难以操作?为此笔者针对《规定》中7个处方条件的困惑提出以下建议?

1、关于配伍禁忌与毒性

《目录》的出台经过了反复论证的过程,广泛听取了专家的意见?可以看得出来,正式发布的《目录》将原来含有毒性药物的处方大部分删除,但从现有的《目录》看,一些传统就认为有毒且现代毒理实验证明有毒性的药物依旧存在,如半夏在17首经典名方中存在,大多并未标明是生?熟之品,而生品有毒,现代国家药典规定生品不可以内服,“内服一般炮制后用”,生品是不可以内服的?附子亦属有毒之品,现代使用附子过量中毒事件也屡有报道,但现《目录》中依旧存在,如真武汤?附子汤?桂枝芍药知母汤?温脾汤?小续命汤?实脾散?乌药汤?地黄饮子8个经典名方中均含有附子,可见使用还比较广泛?再如毒性药物细辛,《目录》中含有该中药的经典名方有当归四逆汤?厚朴麻黄汤?辛夷散?三痹汤?大秦艽汤?清上蠲痛汤等?

这些毒性药物依旧存在这恐怕也是没有办法的事了,因为他们属于常用中药,离开了这些药物,一些经典名方就无法存在?何况在中医处方中,毒性药物的使用属正常现象,不必谈毒色变”,关键是用好用对?所以《规定》中第一条处方中不含配伍禁忌或药品标准中标识有剧毒’‘大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味”,其实并不完全正确,因为《目录》中含有这些药物就说明一些有毒及与现代毒性学证明有毒的药味依旧存在,因此存在《目录》实际情况与现有规定不符的现象?故建议改成处方中不含配伍禁忌或剧药’‘大毒药物,有毒药物应符合国家药品标准?

2、关于药味与药材

《规定》要求处方中药味及所涉及的药材均有国家药品标准”,其中所谓的药味通常理解为是指药物的基原和品种,而用药味来表达是不太精确的,不如直接将药味两字改成药物基原一目了然?尽管如此,其实确定药物的基原是一件困难的事情,特别是涉及到古今品种不一致或多品种的药物,需要大量的考证工作,收集大量的文献佐证来确定和选取国家药品标准中的一种?至于药材均要符合国家药品标准”,看似没有什么大的问题,但实际操作中,原书的记载由于从现代认识的角度出发,资料信息明显不足,如很多药物,没有标明具体是生品还是制品或哪种制品,如半夏,在第一批《目录》中17首方剂中含有,但大多数没有标明具体如何加工炮制,部分标注了汤洗”,仅有一个清代《医源》的藿朴夏苓汤注明是姜半夏”,还有明代的《普济本事方》竹茹汤中半夏标注用姜汁半盏,浆水一升煮耗半”,因此大部分仅仅写汤洗或未标注任何炮制的半夏则需要通过考证原始记载以及半夏的历代使用沿革,确定哪一种炮制品?因此,整个这一段可以改成处方中药物基原及所涉及的药材在考证的基础上选取符合国家药品标准的一种?

3、关于制备方法

《规定》中要求制备方法与古代医籍记载基本一致”,所谓的制备方法在古籍原始文献中应当包括药材的加工炮制和制法两个方面,其中加工炮制方法已论述,当不属这一部分要求,这里的制备方法主要是指药物组成部分之后如何制作的过程?

经典名方中原始的制备方法往往文字描述比较简单,如吴茱萸汤上四味,以水七升,煮取二升,去滓,温服七合,日三服?芍药甘草汤上二味,以水三升,煮取一升五合,去滓,分温再服?这二个方剂的制备方法概括起来就是水煎?去渣”,这与现代临床家用的制备方法差不多,或者最多的是在制备过程中,要加其他佐使之品,如大建中汤上三味,以水四升,煮取二升,去滓,内胶饴一升,微火煮取一升半,分温再服?但现对经典名方进行研发,原始汤剂基本以制作颗粒剂为多,而要做到制备方法与古代医籍基本一致恐难度较大?从目前看,能做到符合古今基本一致”,只能在制作的程序与用水量及煎煮后的药液量方面进行要求,故此项规定建议改成制备流程?工艺与古代医籍所载步骤基本一致?

4、关于剂型

关于经典名方的研发剂型,《规定》中要求除汤剂可制成颗粒剂外,剂型应当与古代医籍记载一致”,从第一批经典名方目录看,仅有黄连膏一首方为外用方,其它均属汤剂(即使注为煮散剂也属于汤剂)?至于今后第二批之后的目录如出现内服的丸?散?膏剂,亦建议改成颗粒剂为妥,便于研发和药品管理?故这一规定建议改成所有内服剂型均改为颗粒剂,外用剂型与古代医籍记载一致?

5、关于给药途径与剂量

《规定》要求给药途径与古代医籍记载一致,日用饮片量与古代医籍记载相当”,这要求主要涉及到饮片与制剂的每日用量与次数?给药途径均为内服,这似乎没有异议?然关于日用饮片剂量,目前争议较大?在古今剂量换算上有多种说法,意见不一,但宋以前方中的药材,无论是哪种换算方法,古今换算后,剂量均超出了现有规定?如半夏的剂量,无论是哪一种换算方法,折合现代剂量都超过了国家药典的规定?虽然目前临床上半夏的剂量常常会超范围使用,但存在一定的风险,常有使用半夏出现副作用甚至导致死亡的报道?有人认为半夏在经典原书中剂量较大,现在要求小剂量使用,违背了经典的原意,其实不然?据考证可以了解,东汉张仲景的经方中所用半夏为鲜品,而现代所用是干品,所以仅仅以古今度量衡对照换算来确定现代剂量是不妥当的?再通过考察经典名方的历代使用演变可以发现,从古至今半夏的剂量逐渐减少,一方面后世所标剂量多属干品,自然剂量偏小;一方面可能由于对半夏的毒副作用认识逐渐深入,后世医生在使用上越来越慎重,故剂量也越来越小,直到目前药典规定的3~9g为宜?《规定》中要求与古籍记载相当”,虽然使用了相当一词,但通常也会理解为古今剂量基本达到一致,但对于一些具有一定毒性的药物要做到与古代医籍记载相当肯定存在风险,因此建议此条修改成给药途径与古代医籍记载一致,日用饮片量符合国家药品规定,方中不同饮片量比例符合古代医籍?

6、关于功能主治

《规定》中功能主治应当采用中医术语表述,与古代医籍记载基本一致”,意在体现经典名方的中医特色,如果按照这一条要求,功能主治包括功能和适应症均为中医术语,且必须与原书记载一致?然而100首经典名方中仅有个别方剂有简单的功能记载,大多数只有主治,如旋覆代赭汤主治伤寒发汗,若吐若下,解后,心下痞鞕,噫气不除者?黄连汤主治伤寒胸中有热,胃中有邪气,腹中痛,欲呕吐者?见功能记载者仅有两方,如两地汤中记载只专补水,水既足而火自消矣,亦既济之道也,方用两地汤?偏散汤中有载治法急宜解其肝胆之郁气……方用散偏汤?以上关于主治与功能的中医术语无法与现代疾病一一对应,如果只按照古籍记载的功能主治进行处方开药,恐怕现在的很多中医师无法很好地掌握和正确地选用对症()的病患,而且这些名方制剂如果还要在西医大夫中推广则困难较大?此外,这些经典名方,特别是张仲景的方剂,在后世历代演变中,适应症不断扩大,它的主治远远超过了原书所载,到了现代临床适应病症范围则更是不断地扩充?为此建议,研发的经典名方适应症可以要求采用中医术语,但适应范围要考虑历代的演变,不能仅仅局限于原书,故此段建议改成功能主治应当采用通俗的中医医术语表述,适用范围综合历代医家认识?

7、关于适用范围

《规定》关于名方研发后的适应范围规定不包括传染病,不涉及孕妇?婴幼儿等特殊用药人群?这对于部分名方可能要求过于严格,如传染病的疾病范围很广且传染病分不同的阶段,很多处方从其药物组成和原书的主治功能看就适合部分传染性疾病,如温脾汤,出自《备急千金要方》,原书载其治下久赤白连年不止,及霍乱,脾胃冷,实不消”,其适用范围就包括了痢疾?霍乱两种传染性疾病?再如达原饮,出自明代吴又可的《温疫论》,书中记载该方主治瘟疫初起先憎寒而后发热,日后但热而无憎寒也”,可见该方即为传染性疾病而创,其适用范围就包括了一些传染性疾病的早期症状,因此《规定》要求适用范围将传染性疾病完全排除而外似乎没有必要?至于孕妇与婴幼儿的适应症,100首经典名方中不乏可以使用的名方,一些名方本身具有保胎作用,一些名方可以治疗妇女妊娠期疾病如感冒(新加香薷饮)?咳嗽(清金化痰汤?沙参麦冬汤)?呕吐(竹茹汤)?呃逆(橘皮竹茹汤)?便秘(济川煎)?汗症(当归六黄汤),用以替代西药治疗,避免毒副作用?同理,只要所组成的中药安全无毒,使用时辨证正确?方症对应?剂量控制,应当也可以适用于婴幼儿患者?故本条建议改为:“孕妇和婴幼儿患者宜慎用?

总之,《规定》中处方条件”7,或多或少地存在不合理或需要改进的地方,这也是目前研发过程中大家异议较多的焦点所在?这些处方条件与这些经典名方本身所蕴含的内容与研发目的不相符合,为此建议尽早进行修正?尽管20193月份国家药品监督管理局充分考虑到了大家的不同意见,发布了古代经典名方中药复方制剂及其物质基准的申报资料要求公开征求意见”,对处方出处?组成?饮片炮制要求?剂量?功能主治?用法用量?注意事项等考证内容,提出了专家共识可以作为最后的确定依据,这样对以上7个方面的条件适当进行放宽,有了一些机动?但所谓的专家共识”,从目前的情况看恐怕还难以达成,因此建议对这些问题尽早组织专家讨论,对相关规定进行修订,以便大家遵照执行?在一些观点的共识方面,可以充分考虑当今权威中医药文献着作的学术观点,如剂量的确定可以参照国家《药典》,药材基原的考定可以参照《中华本草》,功能主治可以参照《中医方剂大辞典》?

来源:大品种联盟

责任编辑:大品种联盟
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